Quá trình làm tổ của phôi bình thường đòi hỏi phải có sự tác động qua lại lẫn nhau một cách đồng bộ giữa nội mạc tử cung và phôi thai. Sự đồng bộ này được hiểu rằng: niêm mạc phải ở trạng thái tiếp nhận phôi tối ưu nhất và trùng với giai đoạn phôi đã sẵn sàng làm tổ. Nếu một trong hai trạng thái niêm mạc và phát triển phôi không được tối ưu và trùng khớp với nhau thì được gọi là sự mất đồng bộ. Và sự mất đồng bộ này có thể là nguyên nhân dẫn đến thất bại làm tổ và tăng tỷ lệ sẩy lưu thai mà không hề có bệnh lý thực sự nào cả – người ta gọi đó là sự “lạc lối trong tình yêu”.

         Cửa sổ làm tổ (Window of Implantation: WOI) là một khoảng thời gian đặc biệt ở giữa pha hoàng thể chu kỳ kinh nguyệt, là khoảng thời gian mà khả năng tiếp nhận phôi của niêm mạc tử cung tối ưu nhất và đồng bộ hóa với giai đoạn phát triển của phôi. WOI là một giai đoạn ngắn và là kết quả biến đổi niêm mạc dưới sự tác động của hormon estrogen và progesteron nội sinh hoặc ngoại sinh. Giả thuyết cho rằng nếu phôi xâm nhập và làm tổ được vào niêm mạc tử cung vào đúng WOI thì tỷ lệ thành công cao nhất và giảm tỷ lệ sẩy lưu thai không rõ nguyên nhân.

Đồng bộ niêm mạc và phôi tức là cần phải “trùng khớp” cửa sổ làm tổ tối ưu với thời điểm phôi sẵn sàng xâm nhập niêm mạc.
Trong chu kỳ tự nhiên, việc tăng nồng độ Progesteron sau đỉnh LH giúp mở ra WOI của niêm mạc dễ dàng trùng khớp với cửa sổ phân chia và xâm nhập của phôi hơn (hình a)
Trong IVF do trigger bằng HCG nên nồng độ progesteron tăng nhanh, mạnh và sớm hơn 16 – 24 giờ so với chu kỳ tự nhiên, điều này có thể gây dịch chuyển WOI của niêm mạc 1 khoảng thời gian tương tự (hình b)

          Các kiến thức kinh điển cho thấy sự làm tổ của phôi người vào niêm mạc tử cung vào khoảng 8 – 10 ngày sau phóng noãn và WOI thường được “mở ra” vào cùng một khoảng thời gian nhất định trong chu kỳ kinh nguyệt ở tất cả các phụ nữ. Những nghiên cứu trong IVF xác định thời điểm trung bình của WOI và tối ưu cho chuyển phôi là ngày đỉnh LH + 7 hoặc Progesteron + 5 có tỷ lệ làm tổ cao nhất. Dựa vào độ dài của WOI người ta chia thành 2 loại, “Possible WOI” và “Optimal WOI”. WOI bao quát (Possible WOI) rộng hơn chiếm khoảng 3 – 5 ngày còn WOI tối ưu (Optimal WOI) thì hẹp hơn với tỉ lệ làm tổ cao hơn chỉ khoảng trong 2 ngày mà thôi. Tuy nhiên các nghiên cứu hiện nay đã chứng minh rằng WOI là khác nhau giữa các bệnh nhân, phần lớn sẽ trùng với khoảng thời điểm đỉnh LH + 7 hay Progesteron +5. Nhưng một số phụ nữ có sự dịch chuyển lên sớm hơn hoặc xuống muộn hơn của WOI, điều này có thể dẫn thất bại làm tổ/liên tiếp và sẩy lưu thai không rõ nguyên nhân do không khớp giữa thời điểm phôi làm tổ và WOI. Sự thay đổi trong kiến thức về khả năng tiếp nhận phôi của niêm mạc tử cung dẫn đến tính cấp bách trong công cuộc tìm kiếm công cụ xác định WOI,  đóng vai trò quyết định trong hỗ trợ sinh sản để phòng tránh thất bại làm tổ và cải thiện được kết cục thai kỳ.

Thời điểm xâm lấn và làm tổ của phôi trong chu kỳ tự nhiên xảy ra ngẫu nhiên xung quanh “cửa sổ làm tổ bao quát” (Possible WOI).
Tỷ lệ sẩy lưu thai càng tăng lên nếu như sự làm tổ của phôi trở nên ngày càng chậm trễ.

          Không có gì là dễ dàng, việc xác định WOI gặp nhiều thách thức. Phần lớn các phương pháp được đề nghị đều bị giới hạn bởi sự xâm lấn, thiếu chính xác và giá trị tiên đoán thấp. Noyes, Hertig và Rock lần đầu tiên công bố một tiêu chuẩn mô học để đánh giá sự phát triển của nội mạc tử cung và khả năng tiếp nhận phôi của nó. Tuy nhiên độ chính xác của tiêu chuẩn này sau khi được phân tích lại thì bị chỉ trích trầm trọng và hầu hết là bác bỏ. Nhuộm hóa mô miễn dịch sau đó đã được sử dụng để phân tích niêm mạc tử cung bổ sung cho tiêu chuẩn Noyes tuy nhiên cũng vẫn còn nhiều tranh cãi. Ứng dụng siêu âm vào đánh giá tính cảm thụ của niêm mạc như độ dày, hình thái niêm mạc hay tưới máu niêm mạc tử cung đều đã được áp dụng nhưng không chứng minh được hiệu quả trên lâm sàng. Nhiều markers hóa sinh khác tiếp cận theo hướng đơn phân tử cũng đã được đề xuất để tiên lượng tính cảm thụ của niêm mạc tử cung, nhưng không có xét nghiệm nào trong số chúng đạt được mức trở thành công cụ chẩn đoán hay tiên lượng trên lâm sàng.

          Gần đây, tình trạng niêm mạc tử cung người đã được phân loại rõ ràng khách quan hơn thông qua nghiên cứu quá trình phiên mã của hệ gen (transcriptomic) trong suốt chu kỳ kinh nguyệt, cũng như trong WOI. Dựa trên cơ sở đó, năm 2011 các nhà khoa học xác định được các đặc điểm hệ phiên mã về tính cảm thụ của niêm mạc tử cung, đặc trưng bởi 238 gen qui định WOI. Điều này giúp xây dựng một kỹ thuật mới, với tên gọi “phân tích tính cảm thụ niêm mạc tử cung” (Endometrial Receptivity Analysis: ERA test).

          Ban đầu ERA test được lập trình dựa trên dữ liệu của Microarray. Sau đó dưới sự tổng hợp và phân tích dữ liệu với hơn 35000 hồ sơ hệ phiên mã (transcriptomic profiles) sau hơn 7 năm, sử dụng các thuật toán đã phát triển và xây dựng nên một mô hình tiên lượng mới dựa trên công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS: Next Generation Sequencing). Qui trình xác định ERA như sau: phân tử mRNA được tách chiết từ mẫu nội mạc đã được sinh thiết → đánh giá số lượng và chất lượng → phân tích bằng công nghệ NGS → xây dựng thuật toán và mô hình tiên lượng → xác định tính cảm thụ của mẫu niêm mạc.

Lưu đồ qui trình kỹ thuật ERA test.

          Những phụ nữ thất bại làm tổ IVF do có WOI dịch chuyển so với “chuẩn”, có thể sử dụng ERA test để xác định khoảng WOI của chính mình. Về mặt lý thuyết, chiến lược ERA cho phép cá nhân hóa thời điểm chuyển phôi (pET: personalized Embryo Transfer) vào ngày mà niêm mạc tử cung có khả năng tiếp nhân phôi tối ưu nhất.

Cá nhân hóa thời điểm chuyển phôi

          ERA test đã về đến Việt Nam, tôi đã thấy một số trung tâm quảng cáo. Lý thuyết là vậy, còn thực tế liệu ERA test và chiến lược cá nhân hóa thời điểm chuyển phôi có thực sự đem lại hiệu quả và là niềm hi vọng trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản nói chung và những bệnh nhân thất bại làm tổ liên tiếp không rõ nguyên nhân nói riêng hay không ? Và việc phân tích kết quả ERA test và điều chỉnh phác đồ như thế nào chắc vẫn còn là điều mới mẻ.

To be continued…

Ths. Bs. Nguyễn Đinh Đông

Hi vọng bài viết hữu ích đến bạn đọc. Share hay re-up xin ghi nguồn. Cám ơn!

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *