Trước khi đón đọc loạt bài viết liên quan đến xét nghiệm D-dimer trong thai kỳ, điều tiên quyết các bạn cần phải nắm được là phân biệt các kỹ thuật xét nghiệm và qui đổi giữa các đơn vị xét nghiệm với nhau [1]:
– Xét nghiệm ngưng tập trên Latex: đơn vị bình thường < 500 mcg/L (FEU: fibrinogen equivalent units)
– Xét nghiệm siêu nhạy (đo độ đục miễn dịch hoặc ELISA): đơn vị bình thường < 250 ng/ml (DDU: D-dimer unit)
– Qui đổi đơn vị:
Đơn vị FEU: 1 mg/L = 1 mcg/ml = 1000 mcg/L = 1000 ng/ml
Đơn vị DDU: 1 mg/L = 1 mcg/ml = 1000 mcg/L = 1000 ng/ml
Đổi từ đơn vị FEU sang DDU hay ngược lại: 1 FEU = 2 DDU
Ở Việt Nam, hiện tại đang định lượng D-dimer song song bằng 2 kỹ thuật này, do đó bạn cần nắm được là xét nghiệm của mình đang được định lượng bằng kỹ thuật nào, từ đó qui đổi đơn vị và đối chiếu kết quả với các nghiên cứu trong bài viết sao cho phù hợp.
Thai kỳ là một trong những nguyên nhân gây tăng nồng độ D-dimer. Đây là một tình trạng sinh lý bình thường do quá trình đông máu và tiêu đông luôn luôn xảy ra trong quá trình phát triển bình thường của rau thai [2], [3]. Nhiều nghiên cứu đồng nhất kết quả D-dimer tăng dần theo tuổi thai, đạt đỉnh nồng độ cao nhất vào ngày sinh và ngày 1 sau sinh, giảm dần về bình thường sau 6-8 tuần hậu sản [3], [4]. Ngoài D-dimer ra còn rất nhiều yếu đố đông máu khác cũng thay đổi, tăng hoặc giảm trong thai kỳ (Hình 1).

Một vài nơi sử dụng D-dimer lặp lại để theo dõi nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) trong thai kỳ, và khi thấy nồng độ D-dimer tăng cao như là lý do để sử dụng liệu pháp chống đông (tiêm Lovenox®). Một số khác lại nảy sinh ra “ý tưởng” sử dụng D-dimer để theo dõi sử dụng chống đông, điều trị gen đông máu hay tiên lượng biến cố thai kỳ có thể xảy ra… Để có thể nhận định được bất kỳ kết quả nào của D-dimer trong thai kỳ, việc cần thiết chúng ta cần phải hiểu biết về biến động sinh học của nó. Ngoài thời kỳ mang thai, độ dao động của D-dimer ở cùng một người là 23% [6] (tức cùng 1 người những mỗi lần xét nghiệm đều cho các kết quả không nhất quán, lúc lên lúc xuống chênh lệch nhau trong khoảng 23%) và dưới 500 mcg/L (FEU) hay < 250 ng/ml (DDU) là bình thường. Vậy ở phụ nữ có thai (PNCT) thì sao và khoảng giá trị bình thường là bao nhiêu ?
Năm 2010, Szecsi và cs. đã nghiên cứu xác định khoảng giá trị bình thường của tất cả các yếu tố đông máu ở PNCT bằng kỹ thuật Latex (FEU) [3]. Ông tuyển chọn được 391 PNCT bình thường, sinh thường và không có bất cứ rối loạn nào trong thai kỳ và hậu sản. Kết quả (Hình 2) cho thấy D-dimer bắt đầu tăng ngay từ thời điểm thụ thai, tăng dần theo tuổi thai và đạt đỉnh 1 ngày sau khi sinh.

Giai đoạn sớm thai kỳ (13-20 tuần) có trên 25% có kết quả D-dimer vượt ngưỡng 0.5 mg/L và nhiều trường hợp đạt 1 cho đến vài mg/L (tương đương vài nghìn ng/ml). Sau 20 tuần không có trường hợp nào dưới ngưỡng 0.5 mg/L và kết quả D-dimer đạt vài mg/L là thường gặp, có 1 sản phụ thai 21-28 tuần có D-dimer > 10 mg/L; cá biệt ở thời điểm chuyển dạ sinh có 1 sản phụ có nồng độ D-dimer rất cao lên đến 22 mg/L. Lưu ý đây đều là những PNCT hoàn toàn bình thường, không có bất kỳ một rối loạn nào cả. Tác giả nhận thấy D-dimer trong thai kỳ dao động rất lớn, không xác định được khoảng giá trị bình thường, tăng theo tuổi thai và có thể liên quan đến diện tích bánh rau [3].
Năm 2016, một nghiên cứu đoàn hệ lớn hơn của K. Hedengran và cs về 4117 mẫu xét nghiệm D-dimer ở 714 PNCT bình thường tại Đan Mạch [7]. Kết quả (hình 3) cho thấy 50% PNCT có độ dao động nồng độ D-dimer khoảng 20%; và 10% PNCT có độ dao động trên 50% trong thai kỳ. Một sự dao động nồng độ D-Dimer rất lớn trong ở phụ nữ mang thai khỏe mạnh (hình 4).

Không hiếm gặp các kết quả D-dimer đạt vài mg/L (tuổi thai càng lớn càng nhiều hơn), thậm chí lên đến hơn 10 mg/L (FEU) = 10000 ng/ml (FEU) = 5000 ng/ml (DDU) ở 1 sản phụ thai tuần 27. Có 2 sản phụ trong số 714 sản phụ này bị huyết khối: 1 sản phụ 34 tuổi bị VTE lúc thai 31 tuần có nồng độ D-dimer rất thấp 1.3 mg/L, sản phụ thứ hai 38 tuổi bị thuyên tắc phổi (PE) tuần 32 và tử vong cả 2 mẹ con có nồng độ D-dimer tuần 15 và 18 là 0.5 và 0.7 mg/L (cũng rất thấp).

Hadengran đưa ra được khoảng tham chiếu theo bách phân vị (percentile) theo tuổi thai cho D-dimer (hình 5). Tuy nhiên thật khó vì tỷ lệ kết quả ngoài khoảng tham chiếu là không hiếm bất kể tuổi thai nào mà không thể giải thích tại sao [7], [8].

Nghiên cứu với cỡ mẫu lớn nhất thuộc về tác giả Satoshi Kawaguchi và cs. (2013). Trên 1182 PNCT không có bất thường thai kỳ nào được theo dõi D-dimer xuyên suốt thai kỳ bằng kỹ thuật Latex (FEU) tác giả nhận thấy độ phân bố của D-dimer theo tuổi thai là rất rộng và khác biệt lớn giữa các sản phụ (hình 6) [9]. Trung vị (50% percentile) và 95% percentile của D-dimer theo tuổi thai 4-13 tuần, 14-27 tuần, 28-35 tuần, 36-42 tuần lần lượt là 0.54, 1.87 và 1.22, 5.03 và 1.81, 6.18 và 2.13, 5.85 (mg/L FEU). Khoảng tham chiếu này cao hơn nhiều so với nghiên cứu của Hedengran năm 2016 [7].

Các phân tích trên cho thấy sự tăng cao, biến động lớn của D-dimer trong 1 thai kỳ đơn thai hoàn toàn bình thường. Có nhiều yếu tố làm tăng nồng độ D-dimer trong thai kỳ như: đa thai [10], thể tích bánh rau [11], sử dụng thuốc nội tiết, mẹ béo phì, bệnh hồng cầu hình liềm, người châu Á và Phi [12]… do đó rất dễ hiểu khi xét nghiệm D-dimer ở mỗi sản phụ bình thường không ai giống ai và ngay tại các nghiên cứu cũng có sự sai lệch kết quả lớn. Việc xét nghiệm D-dimer và nhận định kết quả trong thai kỳ là một thách thức lớn [13] và nhằm mục đích để làm gì chúng ta sẽ cùng thảo luận ở các bài viết tiếp theo.
Kết luận:
– Nồng độ D-dimer tăng dần theo tuổi thai, đạt đỉnh nồng độ cao nhất vào ngày sinh và ngày 1 sau sinh, giảm dần về bình thường sau 6-8 tuần hậu sản.
– Kết quả xét nghiệm D-dimer ở PNCT bình thường rất dao động và khác biệt lớn giữa các sản phụ với nhau do có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm. Gần như không có ngưỡng xác định bao nhiêu là bình thường, bao nhiêu là bất thường ở PNCT.
– Khoảng tham chiếu D-dimer theo tuổi thai được xây dựng nhưng mỗi nghiên cứu lại có 1 khoảng tham chiếu khác nhau và không nhất quán. Dù là theo khoảng tham chiếu nào đi nữa thì 1 kết quả xét nghiệm D-dimer trong thai kỳ cần được giải thích thận trọng bởi vì 1 số lượng lớn kết quả nằm ngoài khoảng tham chiếu. Tất cả đều là những thai kỳ khỏe mạnh bình thường và việc gặp một kết quả D-dimer lên đến vài mg/L (tức vài nghìn ng/ml) là không lạ.
– Vì mỗi PNCT không nhất thiết phải tuân theo đường bách phân vị D-dimer xuyên suốt thai kỳ, độ dao động của D-dimer khi mang thai là rất lớn. Do đó sự thay đổi nồng độ D-dimer so với bách phân vị đối chiếu với tuổi thai bị giới hạn giá trị lâm sàng và KHÔNG thể sử dụng để tiên lượng huyết khối.
– Bản thân sự tăng D-dimer của mỗi cá nhân phụ nữ khi mang thai KHÔNG được coi là dấu hiệu của VTE và KHÔNG dựa vào đó để điều trị chống đông (tiêm Lovenox®) – bàn luận chi tiết ở bài viết sau.
Ths. Bs. Nguyễn Đình Đông
Tài liệu tham khảo:
- D-Dimer conversion to μg/mL, ng/mL, mg/L, μg/L, μg FEU/mL, ng FEU/mL, mg FEU/L, μg FEU/L. Online converter from conventional units to SI units | UNITSLAB.COM. <http://unitslab.com/node/83>, accessed: 03/26/2021.
- Righini M., Perrier A., De Moerloose P., et al. (2008). D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost, 6(7), 1059–1071.
- Szecsi P.B., Jørgensen M., Klajnbard A., et al. (2010). Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost, 103(4), 718–727.
- Epiney M., Boehlen F., Boulvain M., et al. (2005). D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost, 3(2), 268–271.
- Ormesher L., Simcox L., Tower C., et al. (2016). Management of inherited thrombophilia in pregnancy. Womens Health (Lond), 12(4), 433–441.
- Ricós C., Alvarez V., Cava F., et al. (1999). Current databases on biological variation: pros, cons and progress. Scand J Clin Lab Invest, 59(7), 491–500.
- Hedengran K.K., Andersen M.R., Stender S., et al. (2016). Large D-Dimer Fluctuation in Normal Pregnancy: A Longitudinal Cohort Study of 4,117 Samples from 714 Healthy Danish Women. Obstet Gynecol Int, 2016.
- Wang Y., Gao J., and Du J. (2016). D-dimer concentration outliers are not rare in at-term pregnant women. Clin Biochem, 49(9), 688–691.
- Kawaguchi S., Yamada T., Takeda M., et al. (2013). Changes in d-dimer levels in pregnant women according to gestational week. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s Cardiovascular Health, 3(3), 172–177.
- Bar J., Blickstein D., Hod M., et al. (2000). Increased D-dimer levels in twin gestation. Thromb Res, 98(6), 485–489.
- Fanget C., Chauleur C., Stadler A., et al. (2016). Relationship between Plasma D-Dimer Concentration and Three-Dimensional Ultrasound Placental Volume in Women at Risk for Placental Vascular Diseases: A Monocentric Prospective Study. PLoS One, 11(6).
- Grossman K.B., Arya R., Peixoto A.B., et al. (2016). Maternal and pregnancy characteristics affect plasma fibrin monomer complexes and D-dimer reference ranges for venous thromboembolism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 215(4), 466.e1–8.
- Challenges in the evaluation of D-dimer and fibrinogen levels in pregnant women | Request PDF. ResearchGate, <https://www.researchgate.net/publication/236037841_Challenges_in_the_evaluation_of_D-dimer_and_fibrinogen_levels_in_pregnant_women>, accessed: 02/15/2020.