Phụ nữ có thai và giai đoạn hậu sản có nguy cơ huyết khối tăng gấp 4-5 lần so với không có thai, chiếm 9.3% trong các nguyên nhân gây tử vong mẹ. Tỷ lệ huyết khối là rất hiếm, khoảng 0.5-2 trên 1000 thai kỳ, 50% trong số đó xảy ra trong thai kỳ, 50% còn lại ở giai đoạn hậu sản (chủ yếu trong tuần đầu sau sinh). 75-80% huyết khối ở PNCT là huyết khối tĩnh mạch sâu và 20-25% còn lại là thuyên tắc động mạch phổi  [1].

          Theo định luật Bayes: một sự kiện hiếm khi xảy ra thì khả năng tiên đoán được sự kiện đó sẽ rất thấp [2].

          Vậy xét nghiệm D-Dimer có thể được sử dụng để tiên lượng và chẩn đoán huyết khối trong thai kỳ hay không?

          Trước hết để trả lời cho vấn đề này chúng ta cần tìm hiểu về độ nhạy và độ đặc hiệu của 1 xét nghiệm:

Phương pháp xét nghiệm có độ nhạy cao cho phép chúng ta loại bỏ khả năng mắc bệnh nếu kết quả âm tính. Do đó, nên chọn phương pháp xét nghiệm có độ nhạy cao nếu bỏ sót bệnh dẫn đến hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân. Chẳng hạn như nếu có lý do để nghi ngờ rằng một bệnh nguy hiểm ( cụ thể bệnh huyết khối tĩnh mạch) thì chúng ta cần phương pháp xét nghiệm có độ nhạy cao, để loại trừ khả năng bệnh nhân mắc bệnh với kết quả âm tính.

Phương pháp xét nghiệm có độ đặc hiệu cao có nghĩa là nếu đối tượng không có bệnh thì ít khi nào cho ra kết quả dương tính. Điều này có nghĩa là các xét nghiệm có độ đặc hiệu cao rất có ích cho việc xác định tình trạng bệnh, đặc biệt là khi kết quả dương tính giả dẫn đến hệ quả nghiêm trọng cho bệnh nhân.

Việc chọn phương pháp có độ nhạy hay độ đặc hiệu cao tùy thuộc vào tình hình thực tế của bệnh và nhất là tùy thuộc vào sự trả giá cho “sai lầm”.

          Ngoài thời kỳ có thai xét nghiệm D-dimer tỏ ra rất hữu dụng, được coi là tiêu chuẩn vàng để loại trừ huyết khối tĩnh mạch (VTE) vì độ nhạy và giá trị tiên đoán âm (NPV) cao (độ nhạy & NPV càng cao thì nếu kết quả xét nghiệm dưới ngưỡng sẽ càng yên tâm loại trừ bệnh lý). Nhiều nghiên cứu đã cho thấy độ nhạy của D-dimer rất cao > 95% trong huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) hay thuyên tắc phổi (PE) cấp tính với ngưỡng cut-off là 500 mcg/l; D-dimer < 500 mcg/l có thể loại trừ VTE đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có thang điểm nguy cơ lâm sàng thấp hoặc trung bình. Tuy nhiên độ đặc hiệu lại không cao chỉ khoảng 63%, do đó khó mà chẩn đoán và quyết định điều trị cho dù kết quả là dương tính (> 500 mcg/l)  [3].

          Vậy còn ở nhóm phụ nữ có thai (PNCT) thì sao?

Đã có một vài nghiên cứu về giá trị của D-dimer trong chẩn đoán VTE ở nhóm PNCT đang có triệu chứng lâm sàng nghi ngờ bị VTE (lưu ý đã khu trú đối tượng nghiên cứu, chứ không phải cộng đồng PNCT nói chung). Độ nhạy của D-dimer để loại trừ VTE ở PNCT đang bị nghi ngờ là 100% với ngưỡng cut-off cho quí 1, 2 và 3 lần lượt là 286, 457 và 644 ng/ml  [4]. Tuy nhiên lại nhiều báo cáo cho thấy một kết quả D-dimer âm tính cũng không loại trừ được VTE ở PNCT  [5], [6], [7]. Thực tế, thai kỳ chính là một trong những nguyên nhân gây tăng nồng độ D-dimer. Đây là một tình trạng sinh lý bình thường do quá trình đông máu và tiêu đông luôn luôn xảy ra trong quá trình phát triển bình thường của rau thai [8], [9]. Nhiều nghiên cứu đồng nhất kết quả D-dimer tăng dần tuyến tính theo tuổi thai, đạt đỉnh nồng độ cao nhất vào ngày sinh và ngày 1 sau sinh, giảm dần về bình thường sau 6-8 tuần hậu sản [9], [10]. Độ dao động D-dimer ở cộng đồng PNCT bình thường là rất lớn, không hiếm gặp nhiều trường hợp lên đến vài chục nghìn ng/ml nhưng sản phụ và thai nhi hoàn toàn bình thường  [11] [12] [13], và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau. Do đó rất hiếm khi chúng ta bắt gặp được 1 kết quả D-dimer ở PNCT mà dưới ngưỡng nêu trên để mà…loại trừ VTE, mà kể cả có dưới ngưỡng thì cũng không thể đem lại sự yên tâm tuyệt đối. Huyết khối trong thai kỳ có thể gặp ở bất cứ ngưỡng D-dimer nào, do đó không có cơ sở để tiên lượng sản phụ nguy cơ cao huyết khối khi D-dimer cao hay ngược lại cảm thấy yên tâm khi nồng độ D-dimer thấp hay âm tính. Việc tiên lượng sản phụ nguy cơ cao huyết khối và sử dụng chống đông dự phòng phụ thuộc vào phân tầng bệnh nhân trước đó [1].

Thế còn độ đặc hiệu của D-dimer trong thai kỳ thì sao ? (độ đặc hiệu càng thấp thì càng nhiều dương tính giả). Đây mới là trọng tâm của vấn đề, tỷ lệ dương tính giả cao gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân. Chan và cộng sự báo cáo độ đặc hiệu của D-dimer trong chẩn đoán VTE ở nhóm PNCT đang có triệu chứng nghi ngờ vào khoảng 60% [14], tuy nhiên tác giả không phân tích cụ thể theo tam cá nguyệt thai và tuổi mẹ. Lippi và Montagnana tính toán cho thấy rằng giá trị chẩn đoán dương (PPV) chỉ là 18%, đồng thời nếu tuổi thai sau 28 tuần thì độ đặc hiệu và PPV của D-dimer sẽ giảm chỉ còn 49% và 9%  [15].

          Ngay ở nhóm PNCT đang có triệu chứng nghi ngờ VTE (tức chúng ta đã khu trú đối tượng xét nghiệm D-dimer lại chỉ là 1 nhóm nhỏ) mà bản thân xét nghiệm D-dimer đã có tỷ lệ dương tính giả cao (39% nói chung tất cả các tuổi thai và 51% ở thai sau 28 tuần) sẽ gây ra những tác động tâm lý tiêu cực, thậm chí có hại cho bệnh nhân và thai nhi; chưa kể tăng chi phí và điều trị không cần thiết. Vậy thì ở nhóm PNCT bình thường không nghi ngờ VTE, nhưng chỉ vì là bị hiếm muộn (thai IVF, IUI), có tiền sử sẩy lưu, bị gen đông máu… mà chúng ta xét nghiệm D-dimer để tiên lượng và chẩn đoán thì sẽ bị dương tính giả đến bao nhiêu ?; gây hậu quả và tiêu cực cho người bệnh đến ngần nào ? Tôi chẳng thể có câu trả lời vì không có ở đâu hay tổ chức nào khuyến cáo thực hành lâm sàng như vậy cả. Nhất là chưa kể nồng độ D-dimer sẽ tăng cao hơn khi có đa thai [16], thể tích bánh rau lớn [17], sử dụng thuốc nội tiết, mẹ béo phì, bệnh hồng cầu hình liềm, người châu Á và Phi [18]…

          Cập nhật mới nhất cho đến nay, xét nghiệm D-dimer trong thai kỳ được đề nghị duy nhất trong trường hợp phối hợp cùng thuật toán YEARS để loại trừ thuyên tắc phổi (PE) ở PNCT đang nghi ngờ PE với độ tin cậy cao, giúp giảm tỷ lệ chụp CT mạch phổi (32-65%), từ đó giảm tỷ lệ nhiễm xạ ở nhóm PNCT này. PNCT có triệu chứng DVT, ho ra máu, nghi ngờ PE nhất sẽ được thực hiện xét nghiệm D-Dimer để xác định có loại trừ PE được hay không, nếu không loại trừ được sẽ cần chụp CT mạch phổi  [19], [20].

          Các khuyến cáo của các tổ chức Y học uy tín nói gì ?

          Vài tổ chức Y học uy tín đã đưa ra khuyến cáo về chẩn đoán VTE trong thai kỳ, tất cả đều khuyến cáo KHÔNG sử dụng D-dimer [21], [22], [23], [24].

          D-Dimer đơn độc KHÔNG được sử dụng để loại trừ huyết khối ở PNCT bởi sự dao động lớn và không có ngưỡng cut-off phù hợp trong thai kỳ. (SOGC guideline, 2014, cấp độ bằng chứng IIID) [25].

          D-Dimer KHÔNG nên được thực hiện nhằm chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch cấp tính trong thai kỳ.(RCOG guideline, 2015) [26].

          Mặc dù việc đánh giá nồng độ D-Dimer là một công cụ hữu ích để loại trừ huyết khối tĩnh mạch ở ngoài thời kỳ mang thai, nhưng trong thời kỳ có thai thì D-Dimer tăng một cách tuyến tính theo tuổi thai, do đó một nồng độ D-Dimer dù có cao cũng KHÔNG tiên đoán được huyết khối chính xác, tin cậy. Tình trạng D-Dimer âm tính giả đã được báo cáo ở những PNCT bị huyết khối tĩnh mạch sâu hay thuyên tắc phổi; vì việc xét nghiệm D-Dimer trong thai kỳ đem lại 1 thông tin tin tối thiểu, do đó chúng tôi KHÔNG khuyến cáo đánh giá D-Dimer để tiên lượng, chẩn đoán huyết khối trong thai kỳ và hậu sản (Thromboembolism in pregnancy, ACOG guideline 2018)  [1].

          Xóa bỏ khuyến cáo “ Không cho phép xét nghiệm D-dimer để loại trừ VTE ở bất kỳ tam cá nguyệt thai nào” trước đó. Mở đường cho xét nghiệm D-dimer phối hợp cùng thuật toán YEARS ở nhóm PNCT nghi ngờ bị thuyên tắc mạch phổi để loại trừ và giảm tỷ lệ phải chụp CT mạch phổi (SOMANZ guideline, 2019)  [27].

          Kết luận:

1. Sử dụng D-dimer nhằm tiên lượng huyết khối ở PNCT: Không
2. Sử dụng D-dimer nhằm chẩn đoán huyết khối ở PNCT: Không
3. Sử dụng D-dimer nhằm loại trừ thuyên tắc phổi khi khi nghi ngờ: Có (phối hợp thuật toán YEARS).

         Tổng kết:

     Ở PNCT, dù ở tình huống nào đi chăng nữa, nếu chỉ là xét nghiệm D-dimer đơn độc thì chỉ đưa lại 1 thông tin tối thiểu, không giúp ích gì cho lâm sàng. D-dimer dao động rất lớn trong thai kỳ và phụ thuộc vào nhiều yếu tố, không có ngưỡng cut-off bình thường hay bất thường cho PNCT. Không nên xét nghiệm D-dimer bữa bãi trong thai kỳ vì đương nhiên kết quả sẽ tăng cao, gây hoang mang và tâm lý tiêu cực, tốn kém và điều trị không cần thiết cho người bệnh. Việc dự phòng huyết khối là theo phân tầng nguy cơ bệnh nhân, không dựa vào D-dimer. Nếu nghi ngờ DVT thì siêu âm sẽ được chỉ định vì độ đặc hiệu rất cao. Nếu nghi ngờ PE thì phối hợp thuật toán YEARS + D-dimer có thể đem lại biện pháp loại trừ đáng tin cậy.

 

Ths. Bs. Nguyễn Đình Đông

 

 

          Tài liệu tham khảo:

1. (2018). ACOG Guidance on Thrombophilia in Pregnancy. The ObG Project, <https://www.obgproject.com/2018/07/18/acog-guidance-on-thrombophilia-in-pregnancy/>, accessed: 15/01/2020.
2. Medow M.A. và Lucey C.R. (2011). A qualitative approach to Bayes’ theorem. BMJ Evidence-Based Medicine, 16(6), 163–167.
3. Pulivarthi S. và Gurram M.K. (2014). Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Venous Thromboembolism: An Update. N Am J Med Sci, 6(10), 491–499.
4. M K., Z M., L R. và cộng sự. (2010). The use of D-dimer with new cutoff can be useful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 148, <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19804940/>, accessed: 30/08/2020.
5. Farrell S., Hayes T., và Shaw M. (2000). A negative SimpliRED D-dimer assay result does not exclude the diagnosis of deep vein thrombosis or pulmonary embolus in emergency department patients. Ann Emerg Med, 35(2), 121–125.
6. To M.S., Hunt B.J., và Nelson-Piercy C. (2008). A negative D-dimer does not exclude venous thromboembolism (VTE) in pregnancy. J Obstet Gynaecol, 28(2), 222–223.
7. Damodaram M., Kaladindi M., Luckit J. và cộng sự. (2009). D-dimers as a screening test for venous thromboembolism in pregnancy: is it of any use?. J Obstet Gynaecol, 29(2), 101–103.
8. Righini M., Perrier A., De Moerloose P. và cộng sự. (2008). D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost, 6(7), 1059–1071.
9. Szecsi P.B., Jørgensen M., Klajnbard A. và cộng sự. (2010). Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost, 103(4), 718–727.
10. Epiney M., Boehlen F., Boulvain M. và cộng sự. (2005). D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost, 3(2), 268–271.
11. Hedengran K.K., Andersen M.R., Stender S. và cộng sự. (2016). Large D-Dimer Fluctuation in Normal Pregnancy: A Longitudinal Cohort Study of 4,117 Samples from 714 Healthy Danish Women. Obstet Gynecol Int, 2016.
12. Kawaguchi S., Yamada T., Takeda M. và cộng sự. (2013). Changes in d-dimer levels in pregnant women according to gestational week. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s Cardiovascular Health, 3(3), 172–177.
13. Wang Y., Gao J., và Du J. (2016). D-dimer concentration outliers are not rare in at-term pregnant women. Clin Biochem, 49(9), 688–691.
14. Chan W.-S., Chunilal S., Lee A. và cộng sự. (2007). A red blood cell agglutination D-dimer test to exclude deep venous thrombosis in pregnancy. Ann Intern Med, 147(3), 165–170.
15. Lippi G. và Montagnana M. (2008). D-dimer testing in pregnancy: clinically useful, but at what cost?. Ann Intern Med, 148(6), 484; author reply 484-485.
16. Bar J., Blickstein D., Hod M. và cộng sự. (2000). Increased D-dimer levels in twin gestation. Thromb Res, 98(6), 485–489.
17. Fanget C., Chauleur C., Stadler A. và cộng sự. (2016). Relationship between Plasma D-Dimer Concentration and Three-Dimensional Ultrasound Placental Volume in Women at Risk for Placental Vascular Diseases: A Monocentric Prospective Study. PLoS One, 11(6).
18. Grossman K.B., Arya R., Peixoto A.B. và cộng sự. (2016). Maternal and pregnancy characteristics affect plasma fibrin monomer complexes and D-dimer reference ranges for venous thromboembolism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 215(4), 466.e1–8.
19. van der Pol L.M., Tromeur C., Bistervels I.M. và cộng sự. (2019). Pregnancy-Adapted YEARS Algorithm for Diagnosis of Suspected Pulmonary Embolism. New England Journal of Medicine, 380(12), 1139–1149.
20. Langlois E., Cusson-Dufour C., Moumneh T. và cộng sự. (2019). Could the YEARS algorithm be used to exclude pulmonary embolism during pregnancy? Data from the CT-PE-pregnancy study. J Thromb Haemost, 17(8), 1329–1334.
21. Parilla B.V., Fournogerakis R., Archer A. và cộng sự. (2016). Diagnosing Pulmonary Embolism in Pregnancy: Are Biomarkers and Clinical Predictive Models Useful?. AJP Rep, 6(2), e160–e164.
22. Bourjeily G., Paidas M., Khalil H. và cộng sự. (2010). Pulmonary embolism in pregnancy. The Lancet, 375(9713), 500–512.
23. Leung A.N., Bull T.M., Jaeschke R. và cộng sự. (2011). An official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology clinical practice guideline: evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. Am J Respir Crit Care Med, 184(10), 1200–1208.
24. Conti E., Zezza L., Ralli E. và cộng sự. (2014). Pulmonary embolism in pregnancy. J Thromb Thrombolysis, 37(3), 251–270.
25. Chan W.-S., Rey E., Kent N.E. và cộng sự. (2014). Venous Thromboembolism and Antithrombotic Therapy in Pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 36(6), 527–553.
26. Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium: Acute Management (Green-top Guideline No. 37b). Royal College of Obstetricians &amp; Gynaecologists, <https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37b/>, accessed: 30/08/2020.
27. Do not test for inherited thrombophilia for placental mediated complications. Choosing wisely, <https://www.choosingwisely.org.au/recommendations/somanz1>, accessed: 26/07/2020.